朱元璋建立了明朝后马上就整顿和恢复各地的驿站，全国大约有1500余处。第二年，他又颁诏，把元朝的“站”一律改称为“驿”。明确规定：“非军国重事不许给驿”，意、即不是国家与军事大事，一律不许滥用驿马或动用驿站的邮递设施。洪武二十六年，颁布了《给驿条例》，限定使用驿马、驿船的人员，违者重罚。
驿站担负着文件传递、军情传达、更换马匹、货物转运等任务，最重要的用途就是供往来官差休息，有的大驿，配置的房屋甚至超过百间，住宿的条件也有规定，供数量不等的来客休息。但不同于旅馆，只负责接待官差公干。除了给来客提供住的房间，驿站的工作人员，包括驿丞、侍者、轿夫、马夫、兽医等人的住所也都在驿站当中。

明代驿站设驿丞1人，从九品，属于官员的编制，任职3年。驿丞虽官卑职微，但责任重要，迎送对象多是显官大吏。除驿丞外，通常并有1名无品级的吏员协助驿丞工作，驿吏需任职9年方为期满。当然也有朝官贬为驿丞的，如王阳明就因得罪了宦官刘瑾，于正德元年被廷杖之后，谪贬贵州龙场驿丞。最有名驿吏当属李自成，被裁撤不久就进入起义军。

驿卒（夫役）没有什么编制。明朝的户口分为很多种，比如民户、匠户等，相应的户口轮番承担相应的徭役。当然，也有抽调的边防戍卒和发配到边远驿站的刑徒。驿卒分工细密，有马夫、驴夫，马头、驴头。马夫和驴夫负责饲养马驴，应对差事；马头和驴头负责收买马驴及杂物；车夫、厨夫各有专司；库子分为廪米库子、铺陈库子、草料库子；斗级和防夫负责驿站及仓库安全；看囚夫负责过往囚犯的看管；轿夫、杠夫则是最劳苦的夫役。

特别偏远地区如未设驿丞者，一般由卫所里的百户兼任驿官。